以后掉了的牙，說(shuō)不定還能重新長(zhǎng)出來(lái)！
當(dāng)我老了，到牙齒都掉光的那一天，一定會(huì)開(kāi)始羨慕鯊魚(yú)，因?yàn)轷忯~(yú)的牙齒有重生的能力，就算牙掉了，它們?nèi)钥梢圆粩嗟亻L(zhǎng)出新牙齒來(lái)作為替換。
但可惜，包括人類(lèi)在內(nèi)的哺乳動(dòng)物，早就在演化過(guò)程中失去了不斷重生牙齒的能力，因?yàn)椴溉閯?dòng)物的飲食習(xí)慣要求我們擁有比魚(yú)類(lèi)更復(fù)雜的牙齒結(jié)構(gòu)，而失去牙齒重生的能力，便是我們?yōu)榇吮仨氉龀龅娜∩?。一些嚙齒類(lèi)動(dòng)物，比如小鼠，一生只會(huì)長(zhǎng)出一套牙齒，一旦因?yàn)槭軅虻貌〉袅艘活w牙，那么它們就徹底失去了這顆牙，不會(huì)再有新牙長(zhǎng)出。
我們?nèi)祟?lèi)的情況要稍微好一點(diǎn)，因?yàn)槲覀冞€保留了一次換牙的機(jī)會(huì)。在嬰兒時(shí)期，我們先是長(zhǎng)出乳牙，乳牙伴隨著我們長(zhǎng)大，然后陸陸續(xù)續(xù)脫落，逐漸被新長(zhǎng)出的恒牙替換。而這些恒牙將會(huì)伴隨我們度過(guò)接下來(lái)的人生，如果我們不小心失去了恒牙，便也不再會(huì)有新牙長(zhǎng)出來(lái)替換它了（一般情況下是這樣的，但后文我們將提到一些恒牙后繼續(xù)長(zhǎng)牙的特殊情況）。
目前因?yàn)楦鞣N問(wèn)題而缺失牙齒的人，只能通過(guò)假牙、種植牙等方法來(lái)治療和彌補(bǔ)，但近日本科學(xué)家開(kāi)發(fā)的一種新藥物，有望讓缺失牙齒的患者直接長(zhǎng)出新牙齒。
一個(gè)基因就能影響牙齒數(shù)量
“讓人長(zhǎng)出新牙齒，是每個(gè)牙醫(yī)的夢(mèng)想。從我還是研究生起，就一直致力于實(shí)現(xiàn)這個(gè)想法。”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的研究者，日本大阪市醫(yī)學(xué)研究所北野醫(yī)院首席研究員兼牙科和口腔外科主任高橋克在接受日本《每日新聞》采訪時(shí)說(shuō)道。
世界上有很多人，一出生就缺少牙齒，這些人從小就會(huì)在咀嚼、吞咽和說(shuō)話等基本能力方面掙扎，這可能對(duì)他們的成長(zhǎng)產(chǎn)生極大的負(fù)面影響。先天牙齒的缺失，可能是基因缺陷導(dǎo)致，也可能是發(fā)育早期的環(huán)境因素引起，比如病毒感染。
人的牙齒組成 圖片來(lái)源：wikimedia
而高橋就一直在尋找治療這些先天缺牙患者的方法。在獲得口腔醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位后，高橋于 1991 年來(lái)到日本京都大學(xué)攻讀分子生物學(xué)研究生，隨后，他前往美國(guó)留學(xué)。
那時(shí)，世界各地的研究者陸陸續(xù)續(xù)地發(fā)現(xiàn)了一些與牙齒缺失相關(guān)的基因，一旦在小鼠中刪除這些基因，就會(huì)導(dǎo)致它們?nèi)笔а例X。這讓當(dāng)時(shí)的高橋萌生了一個(gè)想法：“僅一個(gè)基因的變化，就可以影響牙齒的數(shù)量。如果我們將其作為研究目標(biāo)，就有可能改變?nèi)祟?lèi)的牙齒數(shù)量。”
換牙后還可能長(zhǎng)牙
2005 年左右，高橋回到日本，在京都大學(xué)繼續(xù)他的研究。很快，他似乎在一類(lèi)與牙齒缺失相反的疾病中找到了答案：一些人類(lèi)和哺乳動(dòng)物會(huì)比正常情況長(zhǎng)出更多的牙，即“牙過(guò)多”（hyperdontia），它可能由某種基因缺陷引起。
“牙過(guò)多”患者 圖片來(lái)源：Takahashi et al, 2013
此前有研究者發(fā)現(xiàn)，缺乏合成 USAG-1 蛋白的基因的小鼠，牙齒的數(shù)量會(huì)增加。而高橋的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多年的研究，理清了其中的機(jī)制。他們認(rèn)為，許多“牙過(guò)多”患者，多出的牙可能來(lái)源于人類(lèi)的“第三牙列”（third dentition）。
乳牙屬于“第一牙列”，恒牙（除磨牙外）屬于“第二牙列”，通常情況下，在這兩列牙之后，不會(huì)再有牙長(zhǎng)出來(lái)。但一些科學(xué)家認(rèn)為，人除了乳牙和恒牙外，還有繼續(xù)生長(zhǎng)牙齒的潛力。一些研究發(fā)現(xiàn)，人和一些哺乳動(dòng)物在恒牙靠舌的一側(cè)，還有潛力發(fā)育出新牙列的上皮牙基（epithelial anlage），只不過(guò)在正常情況下，它們會(huì)在生長(zhǎng)過(guò)程中逐漸凋亡，不會(huì)真正發(fā)育成新的牙齒。
人和小鼠還有長(zhǎng)出額外牙列的潛力 圖片來(lái)源：Takahashi et al, 2020
而 USAG-1 蛋白的功能，恰好是抑制“第三牙列”的生長(zhǎng)，它可以抑制在牙齒發(fā)育過(guò)程中兩種至關(guān)重要的蛋白質(zhì)：骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和 Wnt。而那些出現(xiàn)“牙過(guò)多”癥狀的人或小鼠，很多正是由于編碼 USAG-1 的基因存在缺陷，BMP 和 Wnt 信號(hào)沒(méi)能被有效抑制，部分屬于新牙列的牙齒長(zhǎng)了出來(lái)。
通過(guò)抑制 USAG-1 功能讓缺牙患者長(zhǎng)牙的思路 圖片來(lái)源：Takahashi et al, 2020
高橋意識(shí)到，如果能人為地靶向阻斷 USAG-1 蛋白的功能，是不是就有機(jī)會(huì)讓缺失牙齒的人，再長(zhǎng)出牙齒呢？于是，在 2018 年發(fā)表于《科學(xué)·進(jìn)展》（Science Advances）的研究中，高橋團(tuán)隊(duì)成功研制出了一種可以抑制 USAG-1 與 BMP 結(jié)合的中和抗體，并成功讓小鼠和雪貂長(zhǎng)出了正常形態(tài)的牙齒，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)副作用。
長(zhǎng)出新牙的雪貂 圖片來(lái)源：Takahashi et al, 2018
而現(xiàn)在，他們已經(jīng)據(jù)此進(jìn)一步研制出了準(zhǔn)備用于人的長(zhǎng)牙藥物 TR035，現(xiàn)已通過(guò)日本相關(guān)機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，將于 2024 年 9 月到 2025 年 8 月期間開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)。他們將招募 30 至 65 歲的有一顆或多顆臼齒缺失的男性，進(jìn)行單劑量、雙盲的安慰劑對(duì)照組試驗(yàn)，以確認(rèn)該藥物的安全性。接下來(lái)，他們將招募年齡在 2 到 7 歲之間，有 4 顆或更多先天性缺失牙齒的患者，用以探究該藥物的效果。
研究進(jìn)展 圖片來(lái)源：Ravi et al, 2023
據(jù)《每日新聞》報(bào)道，研究團(tuán)隊(duì)相信，這種藥物未來(lái)不僅能幫助先天缺牙的人長(zhǎng)出牙齒，還能幫助那些因?yàn)橹阑蚴軅パ例X的人重新長(zhǎng)出牙齒。根據(jù)計(jì)劃，該藥物有望在 2030 年開(kāi)始上市銷(xiāo)售。
希望它將來(lái)能幫到許多人吧。或許等我老了，就不用再羨慕鯊魚(yú)了。
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來(lái)源丨環(huán)球科學(xué)（ID：huanqiukexue）
作者丨冬鳶
責(zé)編丨鐘艷平
審校丨徐來(lái) 林林
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