2月17日消息，大家知道，核輻射等高劑量輻射會(huì)擊碎人體細(xì)胞內(nèi)的DNA，一般是通過(guò)物理屏蔽、抗氧化劑進(jìn)行防護(hù)，但卻無(wú)法阻止輻射引發(fā)的正常組織程序性細(xì)胞死亡。
電離輻射造成的DNA損傷，會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)胞大規(guī)模凋亡，進(jìn)而出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道綜合癥(GIS)，導(dǎo)致腸黏膜脫落、出血甚至多器官衰竭，目前尚無(wú)特效藥物。
近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院首次證實(shí)，干擾素基因刺激因子(STING)蛋白可以通過(guò)一個(gè)全新的路徑(PARP1-PAR-STING)，直接決定細(xì)胞的生死。
研究人員通過(guò)系列實(shí)驗(yàn)，首次揭示了STING蛋白在DNA損傷修復(fù)中的全新作用機(jī)制。
研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生DNA損傷時(shí)，DNA損傷響應(yīng)蛋白PARP1會(huì)合成一種名為PAR（多聚二磷酸腺苷核糖）的聚合物。
這種PAR聚合物能夠直接與STING蛋白結(jié)合，形成“PAR-STING復(fù)合體”，從而放大DNA損傷信號(hào)，并啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。
為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)行了多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。
首先在細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)中，使用特定劑量的PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制劑PJ34，減少80％的PAR生成，顯著降低輻射后的細(xì)胞和小鼠死亡率。
隨后，研究人員通過(guò)基因編輯技術(shù)構(gòu)建了STING基因敲除的小鼠模型。
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些小鼠在接受腹部輻射后，存活率提高了5倍，且腸道絨毛高度是正常小鼠的2.3倍。
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)揭示PAR-STING的“死亡糾纏”
這項(xiàng)研究改變了科學(xué)界對(duì)STING蛋白的傳統(tǒng)認(rèn)知。
過(guò)去認(rèn)為，STING蛋白需要通過(guò)cGAMP分子來(lái)響應(yīng)DNA損傷，但新研究發(fā)現(xiàn)，STING蛋白可以直接與DNA損傷時(shí)產(chǎn)生的高濃度PAR相互作用。
同時(shí)，研究通過(guò)多維度實(shí)驗(yàn)揭示了PARP1-PAR-STING信號(hào)通路在輻射誘導(dǎo)凋亡中的關(guān)鍵作用，為科學(xué)家理解STING蛋白在DNA損傷響應(yīng)中的作用機(jī)制提供了全新視角，為輻射損傷防護(hù)和腫瘤治療提供了重要理論依據(jù)和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
PARP1-PAR-STING介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡模式圖
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